Stress génotoxiques et Cancer

Le maintien de la stabilité génomique est essentiel à la croissance et à la survie cellulaires. Différentes maladies génétiques, y compris la plupart des cancers humains, sont associées à différentes formes d'instabilité génomique. Notre groupe mène des recherches afin de mieux comprendre les rôles de la réparation, de la réplication de l'ADN, et des points de contrôle du cycle cellulaire, ainsi que les mécanismes de réponse au stress oxydatif dans la production et la suppression de l'instabilité génomique. Plus spécifiquement, nous nous intéressons à l'instabilité génomique et à la mort cellulaire induites par le stress oxydatif.

Fig 1: La levure S. cerevisiae partage un degré élevé de conservation des systèmes de maintien de la stabilité génomique avec ceux des mammifères. La photographie montre que les foyers Rad52, centres de réparation nucléaire de l'ADN, s'accumulent dans les cellulLe stress oxydatif survient en cas d'excès de radicaux libres (espèces réactives de l'oxygène, ROS), de baisses des taux d'antioxydants, ou des deux. Le stress oxydatif et les lésions qu'il provoque sont impliqués dans la mutagenèse, la carcinogenèse, le vieillissement et la mort cellulaire.

Nous utilisons la levure Saccharomyces cerevisiae comme modèle afin d'étudier les mécanismes de maintien de la stabilité génomique.

L'avantage de l'utilisation de la levure dans ces études réside dans le degré élevé de conservation des systèmes de maintien de la stabilité génomique avec ceux des mammifères, la facilité relative de manipulation, ainsi que la disponibilité de techniques génétiques moléculaires avancées pour d'autres analyses. En particulier, les essais génétiques avec S. cerevisiae ont été développés afin d'évaluer les gènes et les voies impliqués dans la suppression de l'instabilité génomique, des mutations ponctuelles aux gros réarrangements chromosomiques.

Les lésions de l'ADN associées aux ROS pourraient constituer une source majeure d'instabilité génomique dans une cellule vivante. Les organismes aérobies possèdent plusieurs mécanismes afin d'empêcher les effets délétères des ROS. Notre criblage a permis d'identifier un groupe de gènes impliqué dans la réponse au stress oxydatif, comprenant la péroxyrédoxine Tsa1, la superoxyde-dismutase à Cu/Zn cytoplasmique Sod1 et sa chaperonne à cuivre Lys7, ainsi que les facteurs de transcription Skn7 et Yap1. Ce groupe de gènes est important dans la suppression des mutations (Huang et al. PNAS 2003). Tsa1 constitue le protecteur le plus efficace de la stabilité génomique, empêchant un large spectre d'événements, y compris de gros réarrangements chromosomiques. Récemment, nous avons identifié plusieurs voies clés essentielles à la survie cellulaire et à la croissance optimale en l'absence de Tsa1, ce qui indique un vaste et profond effet de l'augmentation du stress oxydatif endogène sur la stabilité génomique dans les cellules dont les fonctions de réparation de l'ADN et de points de contrôles sont compromises (Huang and Kolodner 2005).

Fig. 2: Coopération entre les réponses au stress oxydatif et d'autres systèmes de maintien de la stabilité génomique. Le système de réponse au stress oxydatif constitue la première ligne de défense contre l'effet délétère des espèces réactives de l'oxygène.Ces observations fournissent des preuves in vivo de l'importance du système antioxydant pour le contrôle de l'homéostasie redox et la stabilité génomique. Ainsi, le système de défense antioxydant constitue une partie intégrante d'un plus grand réseau, avec la réparation de l'ADN et les points de contrôle du cycle cellulaire, dans le maintien de la stabilité génomique.

Nous réalisons actuellement plusieurs approches visant à identifier de façon plus précise l'interconnexion entre plusieurs éléments jouant un rôle clé dans les mécanismes de maintien de la stabilité génomique face aux ROS et visant à rechercher les façons de réduire ou d'inverser les phénotypes d'instabilité génomique fréquemment présents dans les cellules compromises de la réparation de l'ADN ou des points de contrôle. Les résultats obtenus avec ces études menées sur le modèle levure peuvent enrichir notre compréhension sur certains processus pathophysiologiques concernant l'instabilité génomique induite par les ROS et indiquer des idées afin de développer de nouvelles stratégies pour réduire ou inverser ces effets délétères.